2022

rozdział w monografii naukowej / referat

polski

PL Postęp cywilizacyjny i technologiczny wzrasta dynamicznie od XVIII wieku, stając się nieodłącznym elementem działalności ludzkiej, którym jednym z najistotniejszych działów jest chemia, bazująca na wprowadzaniu i odkrywaniu innowacyjnych rozwiązań czy korelacji. Mimo tak pozytywnych zmian obserwuje się niepoprawiający się, a w zasadzie pogarszający, stan zdrowia, zwłaszcza obywateli krajów rozwijających się, które dotykane są szeroką grupą chorób cywilizacyjnych o postaci epidemicznej. Generuje to duże zapotrzebowanie i wymagania farmakologiczne, jak również rozwojowe, w kontekście działalności chemii medycznej. Tarczyca jest jednym z organów, którego niekontrolowana nadprodukcja hormonalna może powodować występowanie choroby Gravesa – Basedova czy wola guzkowego nadczynnego, co niesie za sobą nieodwracalne zmiany sercowo – naczyniowe oraz deregulacje gospodarki cieplnej i metabolicznej organizmu. Już w 2001 roku w Polsce aż 22% ludności kraju cierpiało na nadczynność tarczycy [1], a w 2004 roku według Głównego Urzędu Statystycznego liczba przewlekle chorych wyniosła 1 202 000 osób [2]. Dane American Thyroid Association z 2001 roku informują, iż nawet 20% badanych kobiet już w pierwszym trymestrze ciąży posiada obniżony poziom hormonów tarczycowych, co w dalszej konsekwencji prowadzi do nadczynności wydzielniczej tego narządu [3,4], a źle zastosowane leczenie przynosiło dodatkowe liczne wady serca, słuchowe i kostno – szkieletowe. Postępowym rozwiązaniem problemu wielu chorób, dla których obecna terapeutyka objawowa nie niweluje konkretnej przyczyny, a jedynie maskuje objawy, jednoczenie pogarszając stan zdrowia przez obecność efektów ubocznych, jest zastosowanie proleków (Rys.1.). To nowoczesna generacja związków leczniczych o maksymalnej precyzji działania, ale również minimalnej toksyczności dla pozostałych składowych ludzkiego organizmu. Ich dokładne dopasowanie niesie za sobą szeroką grupę zagadnień i wymaga ich wysoce dokładnego poznania. Jednakże osiągnięty skutek przynosić może szerokie korzyści dla wielu pacjentów [5,6]. Rysunek 1.Schemat funkcjonowania proleku. W kontekście nadczynności tarczycy odpowiedzią może okazać się lepsze poznanie, modyfikacja oraz rozpowszechnienie proleku o nazwie karbimazol. Cechuje go wysoki potencjał terapeutyczny. Jednak jego zastosowanie jest niebywale ograniczone z powodu braku szerokiej bazy informacji odnośnie ewentualnych interakcji, reaktywności i programowalności. Dlatego też przeprowadzone badania dotyczą syntezy i reaktywności karbimazolu, które mają zgłębić chemizm tego związku, poruszając problem jego efektywnej syntezy, reaktywności z molekułami jodu i wpływu przemian metabolicznych na zmianę warunków procesowych, jak również chemicznie programowalnej hydrolizy do aktywnej postaci o nazwie tiamazol. Rysunek 2. Synteza karbimazolu w ujęciu strukturalnym. Przeprowadzone próby pozwoliły wyodrębnić obszerne grupy wniosków teoretycznych, jak i doświadczalnych. W zakresie analizy strukturalnej karbimazolu została poruszona jego prognozowana wchłanialność z układu pokarmowego, zdolność wymiatania wolnych rodników oraz wpływ struktury cząsteczkowej na hydrofobowość, maskowanie i formę łączenia się z enzymem tarczycowym, peroksydazą. Część eksperymentalna pozwoliła wyznaczyć szczegółową procedurę wysoce wydajnej syntezy, która bazowała na interakcji tiamazolu oraz chloromrówczanu etylu (Rys.2.) przy specyficznych warunkach procesowych i sposobie aplikacji reagentów. Również symulowane interakcje z jonami jodu przyczyniły się do wyznaczenia idealnych warunków temperaturowych dla zwiększenia efektu terapeutycznego proleku oraz potwierdziły dodatkową możliwość inhibicji tworzenia hormonów tarczycowych tj. tyrozyna i trójjodotyronina. Ostatnim etapem prac było wykonanie chemicznego rozpadu do postaci aktywnej, co umożliwia dokładne obrazowanie interakcji zachodzącej w organizmie człowieka. Wszelkie działania zostały potwierdzone szeregiem analiz chromatograficznych i spektroskopowych oraz zaproponowano teoretyczne mechanizmy przeprowadzonych reakcji. Uzyskane wyniki wprowadzają nowe informacje na temat enzymów tarczycowych i poza katalitycznej funkcjonalności terapeutyków, prezentują pełną chemitransformacji obustronną proleku oraz pozwalają klasyfikować karbimazol zgodnie z zasadami Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej. Na podstawie uzyskanej trwałości fizycznej i chemicznej, kolejne badania skupiać się będą na wykonaniu modyfikacji struktury karbimazolu tj. wprowadzenie podstawnika etylowego zamiast metylowego, zastąpienie siarki innym makro- lub mikroelementem, który wspomagałby pracę tarczycy np. cynk, lub nawet witaminą np. B1 lub B12. Badania mają na celu postawienie karbimazolu i jego pochodnych w nowym, oryginalnym spojrzeniu oraz stać się impulsem do dalszej pracy, by w lepszy sposób wyeksponować jego właściwości fizykochemiczne o znaczeniu biologicznym. Jest to kolejny krok chemii medycznej w kierunku rozwiązania problemów obecnych w świecie na szeroką skalę.

228 - 330

BioOrg 2022 - IV Ogólnopolskie Sympozjum Chemii Bioorganicznej, Organicznej i Biomateriałów : materiały konferencyjne

BioOrg 2022 IV Ogólnopolskie Sympozjum Chemii Bioorganicznej, Organicznej i Biomateriałów, 3.12.2022, Poznań, Polska

20